Unsere Ziele
Im zentralen Nervensystem (ZNS) von Säugetieren und insbesondere im menschlichen ZNS folgen auf traumatische, ischämische oder entzündliche Läsionen häufig ineffiziente Reparaturversuche, die Narben und eine verminderte Funktion hinterlassen, was zu anhaltenden und manchmal sogar fortschreitenden neurologischen Defiziten führen kann. Bisher war die komplexe Biologie, die der Reaktion des Körpers auf eine ZNS-Verletzung zugrunde liegt, ein zentrales Hindernis für den Fortschritt in diesem Forschungsbereich: Auf eine akute ZNS-Schädigung - unabhängig von ihrem Auslöser - folgt eine mehrzellige Reaktion und Wechselwirkungen, an denen verschiedene Zelltypen beteiligt sind, einschließlich Neuronen, Astrozyten, Mikroglia, Oligodendrozyten und ihre Vorläufer sowie infiltrierende Immunzellen. Diese Reaktion erstreckt sich auch über mehrere Ebenen und entwickelt sich von der oberflächlichen Gewebeebene in die zellulären und subzellulären Ebenen. Erschwerend für den wissenschaftlichen Fortschritt im Gebiet der ZNS-Regeneration kommt hinzu, dass die Reaktion auf eine Verletzung stark kontextabhängig ist: Dieselbe zelluläre Reaktion auf eine ZNS-Verletzung kann in einem Umfeld oder Krankheitsstadium vorteilhaft sein, in einem anderen jedoch schädlich.
Daher streben wir als multidisziplinärer Forschungsverbund an, das Wissen über die komplexe Biologie, die der Genesung nach einer ZNS-Verletzung zugrunde liegt, zu erweitern. Unser langfristiges Ziel es den reibungslosen Übergang von Forschung zur medizinischen Intervention zu fördern und der regenerativen Medizin zu helfen, ihr Ziel zu erreichen, dass sich der Mensch nach einer ZNS-Schädigung besser erholen kann.
Um dies zu erreichen, plant unser TRR 274, die zellulären Prozesse und wechselseitigen Abläufe, die einer ZNS-Verletzung zugrunde liegen, auf mehreren Ebenen und aus verschiedenen Standpunkten zu erforschen.
Was ist ein Kontrollpunkt?
Ein Kontrollpunkt ist ein Entscheidungspunkt während der mehrzelligen Reaktion auf eine ZNS-Verletzung, der die Auswirkung der Läsion auf den Organismus definiert. Ähnlich wie an einer Grenze, an der Reisende zur Inspektion angehalten werden, stellen Kontrollpunkte bei der Wiederherstellung des ZNS Überwachungsstellen und Mechanismen dar, die zelluläre oder molekulare Prozesse überwachen, die auf eine akute ZNS-Verletzung folgen. Ein solcher Kontrollpunkt, der entweder immunen, glialen oder neuronalen Ursprungs ist, kann beispielsweise ein molekulares Signal, ein zellulärer Überwachungsmechanismus oder eine Gewebeeintritts- / Austrittsstelle sein. Solch ein Kontrollpunkt, der in eine Kaskade von Prozessen eingebettet ist, die durch eine Verletzung des ZNS ausgelöst werden, ist ein entscheidender Knotenpunkt, um zu verstehen, ob das ZNS in der Lage ist, sich von dieser Verletzung zu erholen oder dieser zu erliegen. Unser Ziel ist es, durch die Untersuchung solcher Kontrollpunkte ein umfassendes Verständnis der endogenen bestimmenden Faktoren und Mechanismen der ZNS-Reparatur zu erlangen.
Innovation und Mehrwert
Nach mehreren Jahrzehnten, die von reduktionistischen Ansätzen dominiert wurden, wird immer deutlicher, dass weitere Fortschritte in der Biologie der ZNS-Wiederherstellung einen neuartigen, multidisziplinären Ansatz erfordern, der dieAspekte der neuronalen, glialen und immunologischen Biologie integriert. Aus unserer Sicht können wir nur durch systematische Anwendung eines solchen integrativen Ansatzes die zeitliche und räumliche Dynamik von Immun-, Glia- und neuronalen Reaktionen in ZNS-Läsionen, die ihr Ergebnis bestimmen, vollständig verstehen. Unser TRR 274 sammelt und verbindet Forscher mit verschiedenen wissenschaftlichen und technologischen Fachkenntnissen aus den Bereichen Immunologie, Neurobiologie und Glia-Biologie. Um die entscheidenden Kontrollpunkte der ZNS-Wiederherstellung aufzudecken, benutzen wir verschiedene Ansätze, welche entzündliche, traumatische, metabolische und vaskuläre Modelle für akute ZNS-Schäden verwenden. Zusätzlich implementieren wir fortschrittliche und etablierte bildgebende Verfahren, auf „Omics“-Ansätze basierende Methoden sowie genetischer Ansätze ( einschließlich Einzelzell-RNA-Seq und Zelltyp-spezifischem CRISPR / Cas9) an unseren drei TRR 274-Standorten. Um den Austausch von Ideen und Techniken zwischen Mitgliedern unseres TRR 274 weiter zu erleichtern, sind alle Projekte in ein Netzwerk von Kooperationen integriert, und einige Projekte sind sogar als Tandemprojekte mit zwei oder mehr PIs angesetzt. Dies wird Wissenschaftler verschiedener Universitäten und Forschungseinrichtungen mit Immun-, Glia- oder neuronalen Know-how und mit wissenschaftlichen oder klinischem Hintergrund zusammenbringen. Unser gemeinsames Ziel - Knotenpunkte in der Genesung des ZNS zu identifizieren - verbindet unseren TRR 274 als Ganzes.
Dafür haben wir drei spezielle Forschungsbereiche etabliert:
Forschungsgebiete
Die Reihenfolge der Immunantwort in verletztem ZNS-Gewebe, ihre Dauer und die Zusammensetzung der entzündlichen Infiltrate variieren alle in Abhängigkeit von der Art der Verletzung, dem Ort der Schädigung, den Umweltfaktoren (z. B. Mikrobiom, Ernährung) und dem genetischen Hintergrund. Dennoch gibt es bestimmte gemeinsame „Grundregeln“. Eine Verletzung des ZNS löst eine Aktivierung der angeborenen Immunzellen aus, die häufig durch Reaktionen des adaptiven Immunsystems untermauert wird. Mikroglia reagieren als erste, indem sie sich vermehren und in den Bereich der Verletzung wandern, gefolgt von Neutrophilen, von Monozyten abgeleiteten Makrophagen und Lymphozyten. Die zelluläre Reaktion nach einer Verletzung ist normalerweise modularer Natur und tritt in unterschiedlichen Phasen auf - beginnend mit der Zellaktivierung, gefolgt von der Anpassung des Phänotyps und endend mit der Auflösung der Immunantwort. Während Immunzellen eine wichtige Rolle bei der Gewebereparatur spielen (z. B. durch Phagozytose von Trümmern und Produktion pro-regenerativer Faktoren), können übertriebene Immunreaktionen zu chronischen oder unkontrollierten Entzündungen führen, bei denen eine anhaltende Entzündung Gewebeschäden verursacht. Hier wollen wir die „Grundregeln“ verstehen, die Immunantworten im verletzten ZNS auslösen, aufrechterhalten und beenden. Dies wird uns helfen zu bestimmen, wie die oben genannten Variationen erklärt werden können und - eine Voraussetzung für zukünftige regulatorische Eingriffe - welche Bedeutung diese unterschiedlichen Immunantworten für die Integrität und Funktion des Nervengewebes haben. Basierend auf diesen Erkenntnissen wollen wir die immunologischen Kontrollpunkte identifizieren, die das Gleichgewicht zwischen den vorteilhaften und schädlichen Auswirkungen der Entzündungsreaktion auf ZNS-Verletzungen bestimmen.
Glia, insbesondere Astrozyten und Oligodendrozyten-Vorläuferzellen, sind hochdynamische Zellen, die schnell auf eine ZNS-Verletzung reagieren. Solche Reaktionen umfassen die Hochregulierung bestimmter parakriner und autokriner Wachstums- und neurotropher Faktoren sowie die Sekretion von pro- und anti-inflammatorischen Zytokinen und Chemokinen. Diese Faktoren sind nicht nur für die Einleitung der Reparatur verantwortlich, beispielsweise durch Aktivierung und Rekrutierung von Oligodendrozyten-Vorläuferzellen, sondern auch für die Bildung einer Barriere um die Läsionsstelle, ein Prozess, der als reaktive Gliose bezeichnet wird. Der Ablauf dieser glialen Prozesse auf ZNS-Verletzungen ist entscheidend für eine optimale Regeneration des Gewebes. Hier möchten wir verstehen, wie diese Aktivitäten koordiniert werden, damit eine Regeneration stattfinden kann. Darüber hinaus sind Glia- und Immunzellen stark miteinander verflochten, und ihre interzelluläre Signalübertragung kann sowohl zu vorteilhaften als auch zu schädlichen Ergebnissen führen. Beispielsweise wird ein Subtyp von reaktiven und neurotoxischen Astrozyten durch klassisch aktivierte neuroinflammatorische Mikroglia induziert, während gezeigt wurde, dass regulatorische T-Zellen die Differenzierung und Myelinisierung von Oligodendrozyten direkt fördern. Daher möchten wir die molekularen Signale aufdecken, die diese mehrzellige Kommunikation vermitteln, und dabei die Glia-Checkpoints identifizieren, die die Schutzwirkung von Gliazellen in der beschädigten ZNS-Umgebung regulieren.
Im Allgemeinen können sich Neuronen nach einer Verletzung nicht spontan regenerieren, eine Konsequenz, die zumindest teilweise durch hemmende Faktoren in der Umgebung der Läsionsstelle vorhanden sind, ausgelöst wird. Während Regeneration als der Prozess der Erneuerung und des Wiederaufbaus verlorener Strukturen definiert wird, ist Reparatur der Prozess, der weitere Schäden an der Zelle oder am Gewebe stoppt und darauf abzielt, strukturelle Schäden auszugleichen. Die Reparatur ist ebenso wichtig wie die Regeneration, da eine ZNS-Verletzung zunächst einen ausgedehnten irreversiblen neuronalen Schaden verursacht, der anschließend durch die Öffnung der Blut-Hirn-Schranke und Bildung von Ödemen verstärkt wird. Die Erforschung, wie Neuronen geschädigte Zellstrukturen heilen und ihre Glia-Stützstruktur wiederherstellen, ist entscheidend für die Entwicklung von Strategien, die die Ausbreitung von Gewebeschäden im ZNS begrenzen. Darüber hinaus wird immer deutlicher, dass funktionelle und strukturelle Anpassungen der neuronalen Konnektivität eine entscheidende Rolle für die neurologische Erholung nach einer ZNS-Verletzung spielen und attraktive neue Ziele für Therapien darstellen. Dies ist auch ein kritischer Aspekt bei neuronalen Ersatztherapien, da funktionelle Vorteile auch von der geeigneten Integration transplantierter Neuronen in bereits vorhandene Schaltkreise abhängen. Hier wollen wir die neuronalen Kontrollpunkte definieren, die die Reparatur und Konnektivität von Neuronen auf molekularer, zellulärer und Netzwerkebene bestimmen, und verstehen, wie lokale Wechselwirkungen mit Glia- und Immunzellen die Ausführung dieser Prozesse beeinflussen.
Zusätzlich zu unseren drei spezialisierten Forschungsbereichen hat unser TRR 274 zwei Serviceprojekte eingerichtet. Diese konzentrieren sich auf die methodische Unterstützung unserer wissenschaftliche Projekte. So wird der Zugang zu einer Vielzahl von labortechnischen Geräten sowie zu „Omics“ -basierten Technologien und -Techniken hergestellt und vereinfacht. Die Bioimaging-Platform (Z01) ermöglicht es jedem TRR 274-Projekt, an unseren drei Standorten verschiedene intra-vitale, ultrastrukturelle und nanoskopische Bildgebungstechniken zu nutzen, um Prozesse auf zellulärer und sogar molekularer Ebene innerhalb jedes Kontrollpunkts für ZNS-Schäden zu analysieren und zu beobachten. Die Genomics and Bioinformatics Platform (Z02) zentralisiert und integriert, wie der Name andeutet, das kollektive Know-How im Bezug auf Hochdurchsatz-Omics-Techniken sowie die informatische Analyse der resultierenden „Big Data“ für alle TRR 274-Projekte. Auf diese Weise können Wissenschaftler genomische Methoden durchführen und anwenden, zu denen unter anderem verschiedene Bulk-Genomanalysen und Einzelzellmethoden gehören. So wird die Entwicklung einer standardisierten und zentralisierten Sequenzierungsbibliothek gefördert und alle Projekte können davon profitieren. Darüber hinaus wird Z02 dem Konsortium transkriptomische, proteomische sowie lipidomische Techniken anbieten. Die Übertragung und der Austausch von Daten und Protokollen innerhalb und zwischen beiden Platformen und TRR 274-Projekten ist ein wesentliches Merkmal unserer Serviceprojekte und zielt darauf ab, die Vergleichbarkeit und Reproduzierbarkeit der Ergebnisse innerhalb unseres Forschungsverbundes zu gewährleisten und damit die Bedeutung unserer Ergebnisse insgesamt zu stärken.
